1927年马日事变后，何叔衡前往上海，为党创办地下印刷厂，坚持秘密斗争。1928年，赴莫斯科出席中共六大。1930年从苏联学习回国后，在上海负责全国互济会工作。1931年11月，何叔衡进入中央革命根据地，当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会委员，任临时中央政府工农检察人民委员、内务人民委员部代部长、临时最高法庭主席等职。毛泽东高度评价他的革命精神和工作能力，说“叔翁办事，可当大局”。

　　1934年10月，中央红军主力长征后，何叔衡奉命留在中央革命根据地坚持游击战争，经受了严峻的生死考验。1935年2月24日，从江西转移福建途中，在长汀突围战斗时壮烈牺牲，实践了“我要为苏维埃流尽最后一滴血”的誓言，时年59岁。