1924年中学毕业后，何挺颖考入上海大同大学数学系，同时开始接受革命思想影响。1925年5月参加五卅运动，6月加入中国共产主义青年团。同年冬，转为中国共产党党员。

　　1926年夏，何挺颖受党组织派遣到北伐军部队任团指导员，参加北伐战争。1927年“七一五”汪精卫叛变革命后，参加了秋收起义，任工农革命军第一团一连党代表，9月29日三湾改编中，被任命为第一团三营党代表，随部进军井冈山，参加了开创井冈山革命根据地的斗争。

　　1928年4月，朱德、毛泽东率领的两支红色武装在井冈山胜利会师，组建了中国工农革命军第四军，下辖四个团，朱德为军长，毛泽东为党代表。何挺颖任第三十一团党代表。他政治坚定，作战勇敢，指挥果断，成为井冈山时期我军著名的军事指挥员和党的优秀干部，为井冈山革命根据地的创建做出了重要贡献。

　　1928年8月，在著名的黄洋界保卫战中，何挺颖与团长朱云卿指挥不足一个营的兵力，击溃了湘赣国民党军四个团的轮番进攻，取得了黄洋界保卫战的胜利，保存了井冈山革命根据地。毛泽东为此欣然写下了《西江月·井冈山》。同年冬，何挺颖任红四军第二十八团党代表兼团党委书记。

　　1929年1月14日，何挺颖随毛泽东、朱德、陈毅率领红四军主力离开井冈山，转战赣南闽西，开辟新的根据地。1月下旬，何挺颖在江西大庾战斗中身负重伤，转移途中又遭敌袭击，不幸壮烈牺牲，年仅24岁。