1927年5月，李鸣珂参加粉碎夏斗寅叛乱的作战。同年8月参加南昌起义，任中共前敌委员会警卫营营长，担负警卫周恩来、叶挺等领导人的安全，保护文件档案，押运缴获的武器和现金，协助政治保卫处惩治反革命分子等任务。起义部队南下后随周恩来、贺龙等绕道香港到上海，在中共中央军事部和中央特科工作。

　　1927年至1928年间，中共中央决定派李鸣珂到四川，任中共四川省委委员兼军委书记。1928年的夏天，李鸣珂抵达重庆，立即着手组织建立秘密工作交通网。

　　1930年4月18日，在奉命即将赴洪湖区就任红6军军长前夕，李鸣珂亲自执行惩处叛徒易觉先的任务，在行动中不幸被捕。19日在重庆朝天门英勇就义，年仅31岁。